HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS

Hemostasis normal terdiri atas suatu seri rangkaian yang teratur untuk mempertahankan darah tetap dalam keadaan cair dan bebas bekuan di dalam pembuluh darah normal, serta dapat membentuk plak hemostasis lokal pada lokasi jejas pembuluh darah.

Trombosis merupakan hemostasis yang patologis, yaitu pembentukan bekuan darah (trombus) di dalam pembuluh darah yang utuh. baik hemostasis maupun trombosis terdiri atas tiga elemen, yaitu dinding pembuluh darah, trombosit dan kaskade pembekuan darah.

Hemostasis normal

• Jejas pembuluh darah menyebabkan vasokonstriksi arterioral yang transien melalui mekanisme refleks neurogenik, yang diperkuat oleh sekresi lokal endotelin (suatu vasokonstriktor kuat yang berasal dari endotel). Efek ini berkurang, akan tetapi perdarahan akan segera muncul kembali bila trombosit dan faktor-faktor pembekuan tidak diaktivasi.

• Jejas endotel memaparkan matriks ekstrasel subendotel yang sangat trombogenik, mendorong adhesi, aktivasi dan agregasi trombosit. Pembentukn plak trombosit yang pertama disebut hemostasis primer.

• Jejas endotel juga memaparkan faktor jaringan (disebut juga faktor III atau tromboplastin), suatu glikoprtotein prokoagulan yang terikat di membran yang disintesis oleh sel-sel endotelial. faktor jaringan yang terpapar, bekerjasama dengan faktor VII, merupakan pemicu kaskade pembekuan darah utama in vivo. Hal ini akhirnya menimbulkan aktivasi trombin, yang memiliki beberapa peran dalam pengaturan pembekuan.

• Trombin yang teraktivasi meningkatkan pembentukan bekuan fibrin yang tidak larut dengan memecah fibrinogen. trombin juga merupakan aktivator kuat untuk trombosit tambahan, yang berfungsi memperkuat plak hemostatik. Urutan kejadian ini disebut hemostasis sekunder, dengan cara pembentukan bekuan yang stabil, yang mampu mencegah berlanjutnya hemoragi.

• Setelah perdarahan terkontrol, mekanisme kontra-regulasi (misalnya faktor-faktor yang menyebabkan fibrinolisis, seperti tissue-type plasminogen activator) bekerja untuk memastikan bahwa pembentukan bekuan hnaya terbatas pada tempat jejas saja.

Endotel. Sel-sel endotel merupakan regulator utama dari hemostasis. keseimbangan antara aktivasi anti-dan protrombotik endotelial menentukan apakah akan terjadi pembentukan, pembesaran atau pelarutan trombus. sel-sel endotel normal mengekspresikan sejumlah faktor antikoagulan yang menghambat agregasi dan koagulasi trombosit serta menyebabkan fibrinolisis. akan tetapi setelah jejas atau aktivasi, keseimbangan ini bergeser dan sel-sel endotel mendapatkan berbagai aktivitas prokoagulan. Selain oleh jejas/trauma/endotel dapat diaktivasi oleh patigen mikrobila, daya-daya hemodinamil dan sejumlah mediator proinflamasi.

Sifat-sifat Antitombotik endotelial normal

Efek inhibisi pada trombosit, endotel yang utuh mencegah trombosit (dan faktor-faktor koagulasi plasma) berikatan dengan matriks ekstrasel subendotel yang sangat trombogenik. Trombosit yang tidak teraktivasi tidak menempel pada endotel normal, bahkan trombosit yang teraktivasi dihalangi adhesinya oleh prostasiklin (misalnya, prostaglandin  I₂ (PGI₂) dan nitrit oksida yang dihasilkan oleh endotel. Kedua mediator ini juga merupakan vasodilator kuat dan penghambat agregasi trombosit, yang sintesisnya oleh sel-sel endotel dirangsang oleh sejumlah faktor (misalnya trombin, sitokin) yang dihasilkan selama proses pembekuan. Sel-sel endotel juga menghasilkan adenosis difosfatase, yang mendegradasi adenosin difosfat (ADP) dan selanjutnya menghambat agregasi trombosit.

Efek inhibisi pada faktor-faktor pembekuan

Aksi ini dimediasi oleh faktor-faktor yang diekspresikan pada permukaan endotel, terutama molekul-molekul yang menyerupai heparin, trombomodulin dan penghambat Tissue factor pathway. Molekul-molekul yang menyerupai heparin bekerja secara tidak langsung sebagai kofaktor yang sangat meningkatkan inaktivasi trombin ( dan faktor-faktor pembekuan yang lain) melalui protein plasma antitrombin III. Trombomodulin bekerja secara tidak langsung dengan berikatan pada trombin, sehingga memodifikasi spesifisitas substrat trombin. Jadi bukannya memecah fibrinogen tetapi trombomodulin memecah dan mengaktivasi protein C, suatu antikoagulan. Protein C yang teraktivasi mencegah pembekuan dengan memecah dan menginaktifkan dua prokoagulan, yaitu faktpr Va dan faktor VIIIa, protein C memerlukan suatu kofakotr yaitu protein S, yang juga dihasilkan oleh sel-sel endotel. Akhirnya, tissue factor pathway inhibitor (TFPI) secara langsung menghambat kompleks faktor jaringan faktor VIIa dan faktor Xa.

Fibrinolisis. Sel-sel endotel menghasilkan Tissue-type plasminogen activator, suatu protease yang memecah plasminogen menjadi plasmin, plasmin kemudian memecah fibrin untuk mendegradasi trombi.

Sifat-sifat protrombotik endotelial yang terjejas atau teraktivasi

Aktivitas trombosit. Jejas endotel menyebabkan terjadinya kontra antara trombosit dengan matriks ekstrasel subendotel, yang kandungannya antara lain faktor von Willenbrand (vWF), suatu protein multimerik besar yang dihasilkan oleh sel endotel. vWF melekat kuat pada matriks ekstrasel melalui interaksinya dengan kolagen dan juga berikatan kuat dengan Gp1b, suatu glikoprotein yang ditemukan di permukaan trombosit. Interaksi-interaksi ini memungkinkan vWF berperan sebagai suatu lem molekular yang menempelkan trombosit erat-erat pada dinding pembuluh darah yang terkelupas atau tidak utuh.

Aktivasi faktor-faktor pembekuan. Sebagai respons terhadap sitokin (misalnya tumor necrosis factor (TNF) atau interleukin-1 (IL-1) atau produk-produk bakteri tertentu, termasuk endotoksin, sel-sel endotel memproduksi faktor jaringan yang merupakan aktivator pembekuan utama in vivo dan menurunkan ekspresi trombomodulin, Sel-sel endotel yang teraktivasi juga mengikat faktor pembekuan IXa dan Xa, yang memperkuatkan aktivitas katalitik dari faktor-faktor ini.

Efek-efek Antifibrinolitik. Sel-sel endotel yang teraktivasi mensekresi plasminogen activator inhibitors (PAIs), yang membatasi fibrinolisis dan oleh karenanya mengarahkan terjadinya trombosis.






Trombosit
Trombosit adalah fragmen-fragmen sel tidak berinti yang dilepaskan olej megakariosit sumsum tulang ke dalam aliran darah. Trombosit berperan penting dalam hemostasis normal dengan membentuk plak hemostatik yang menutup defek pembuluh darah, dan dengan merekrut dan mengkonsentrasikan faktor-faktor pembekuan yang teraktivasi. Fungsi trombosit tergantung pada beberapa reseptor glikoprotein keluarga integrin, suatu sitoskeleton kontraktil dan dua jenis granul sitoplasmik, yaitu :

• Granul α yang mengekspresikan molekul adhesi selsctin-P pada membrannya dan mengandung fibrinogen, fibronektin, faktor V dan VIII. platelet factor-4 (suatu heparin-binding chemokine, platelet derived growth factor (PDGF), dan transforming growth factor-β (TGF-β)
• Jisim-jisim padat/dense bodies (granul δ), yang mengandung nucleotida-nucleotida adenin (ADP dan ATP), kalsium berion, histamin, serotonin dan epinefrin.

Setelah jejas embuluh darah, trombosit berhadapan dengan kandungan-kandungan matriks ekstrasel (kolagen sangat penting) dan glikoprotein-glikoprotein adhesif, seperti vWF. Hal ini mendorong terjadinya sejumlah kejadian yang berakhir pada (1) adhesi trombosit, (2) aktivasi trombosit, dan (3) agregasi trombosit.

Adhesi Trombosit

Adhesi trombosit yang mengawali pembentukan bekuan bergantung pada vWF dan glikoprotein trombosit Gp1b.. Melalui stres (misalnya, pada daerah yang mengalir), vWF mengalami perubahan susunan, menjadi berbentuk memanjang yang memungkinkannya berikatan secara bersamaan dengan kolagen pada matriks skstrasel dan pada Gp1b trombosit. Pentingnya interaksi adhesig ini ditunjukkan pada keadaan defisiensi genetik vWF dan Gp1b, yang keduanya berakibat terjadinya kelainan perdarahan-penyakit von willebrand dan penyakit Bernard-Soulier.

Referensi : Buku Ajar Patologi Robbin. edisi 9, Singapore; Elsevier; 2015; hal 75-77