DIAGNOSIS ASMA PADA ANAK

Asma dapat berkembang dalam beberapa bulan pertama kehidupan, tetapi pada bayi seringkali asma sulit didiagnosis sehingga diagnosis pasti baru dapat dibuat saat anak mencapai usia yang lebih tua. perjalanan penyakit asma dapat menunjukkan berbagai macam manifestasi klinis yang tidak spesifik dan heterogen,baik di antara beberapa individu maupun pada individu yang sama.

Kesulitan menegakkan diagnosis pada asma adalah sebagai berikut walaupun terdapat riwayat dan gambaran klinis yang konsisten dan mengarah pada asma, gambaran klinis yang serupa juga dapat ditemukan pada penyakit lain. selain itu belum ada pemeriksaan yang spesifik untuk asma. oleh sebab itu sebelum menegakkan diagnosis pasti asma, penyakit lain harus disingkirkan terlebih dahulu. Pada anamnesis, harus dipastikan apakah batuk ataukah mengi yang merupakan gejala utama yang dikeluhkan pasien, sebab asma adalah penyakit yang terutama ditandai oleh mengi, sedangkan rinosinusitis (yang merupakan salah satu diagnosis banding asma) terutama ditandai oleh batuk.

DEFINISI ASMA
Dari waktu ke waktu, definisi asma mengalami beberapa kali perubahan akibat berkembangnya pengetahuan dan pemahaman mengenai patologi, patofisiologi, imunologi dan genetik asma. Akan tetapi, mekanisme yang mendasari penyakit ini masih belum diketahui secara keseluruhan, khususnya pada anak.

Pada tahun 1950, dalam simposium CIBA, asma didefenisikan sebagai penyakit yang ditandai oleh obstruksi saluran napas yang reversibel, yang dapat teratasi secara spontan atau dengan pengobatan.

Pada dekade berikutnya, asma dianggap sebagai penyakit episodik yang ditandai oleh adanya obstruski aliran udara akibat peningkatan respons trakea dan bronkus terhadap berbagai stimuli, dengan manifestasi berupa penyempitan saluran napas yang luas, yang kemudian berubah derajatnya, baik secara spontan maupun dengan pengobatan. Dengan definisi ini konsep pengobatan lebih ditujukan untuk mengatasi bronkospasme yang terjadi.

KLASIFIKASI ASMA
Dalam GINA 2006, asma diklasifikasikan berdasarkan etiologi, derajat penyakit asma, serta pola obstruksi aliran udara di saluran napas. Walaupun berbagai usaha telah dilakukan, klasifikasi berdasarkan etiologi sulit digunakan karena terdapat kesulitan dalam penentuan etiologi spesifik dari sekitar pasien.

Derajat penyakit asma, ditentukan berdasarkan gabungan penilaian gambaran klinis, jumlah penggunaan agonis B2 untuk mengatasi gejala dan pemeriksaan fungsi paru pada evaluasi awal pasien.

Pembagian derajat penyakit asma menurut GINA adalah sebagai berikut :
1. Intermitten

• Gejala kurang dari 1 kali/minggu
• Serangan singkat
• Gejala nokturnal tidak lebih dari 2 kali/bulan (≤ 2 kali)
• FEV-1 ≥ 80% predicted atau PEF ≥ 80% nilai terbaik individu
• Variabilitas PEF atau FEV1 < 20%

2. Persisten ringan

• Gejala lebih dari 1 kali/minggu tapi kurang dari 1 kali/hari
• Serangan dapat mengganggu aktivitas dan tidur
• Gejala nokturnal > 2 kali/bulan
• FEV1 ≥ 80% predicted  atau PEF ≥ 80% nilai terbaik individu
• Variabilitas PEF atau PEV1 20-30%

3. Persisten sedang

• Gejala terjadi setiap hari
• Serangan dapat mengganggu aktivitas dan tidur
• Gejala nokturnal > 1 kali dalam seminggu
• Menggunakan agonis β2 kerja pendek setiap hari
• FEV-1 60-80% predicted atau PEF 60-8-% nilai terbaik individu
• Variabiltas PEF atau FEV1 > 30%

4. Persisten Berat

• Gejala terjadi setiap hari
• Serangan sering terjadi
• Gejala Asma noktunal sering terjadi
• FEV-1 ≤ 60% predicted atau PEF ≤ 60% nilai terbaik individu
• Variabilitas PEF atau FEV1 >  30%

Pembagian lain derajat penyakit asma dibuat oleh Phelan dkk (dikutip dari Konsensus Pediatri Internasional III tahun 1998). Klasifikasi ini membagi derajat asma menjadi 3 , yaitu :

1. Asma episodik jarang

Merupakan 75% populasi asma pada anak. ditandai oleh adanya episode <1 kali tiap 4-6 minggu, mengi setelah aktivitas berat, tidak terdapat gejala di antara episode serangan dan fungsi paru normal di antara serangan. Terapi profilaksis tidak dibutuhkan pada kelompok ini.

2. Asma episode sering

Merupakan 20% populasi asma. Ditandai oleh frekuensi serangan yang lebih sering dari timbulnya mengi pada aktivitas sedang, tetapi dapat dicegah dengan pemberian agonis β2.  Gejala terjadi kurang dari 1x / minggu dan fungsi paru di antara serangan normal atau hampir normal. Terapi profilaksis biasanya dibutuhkan.

3. Asma persisten

Terjadi pada sekitar 5% anak asma. Ditandai oleh seringnya episode akut, mengi pada aktivitas ringan dan di antara gejala interval dibutuhkan agonis β2 lebih dari 3 kali/ minggu, karena anak terbangun di malam hari atau dada terasa berat di pagi hari. Terapi profilaksis sangat dibutuhkan.

Parameter klinis, kebutuhan obat dan faal paru	Asma episodic jarang (asma ringan)	Asma episodic jarang (Asma sedang)		Asma persisten (Asma berat)
Frekuensi sedang	< 1x/ bulan	>1x/bulan		Sering
Lama serangan	<1 minggu/ bulan	≥ 1 minggu		Hampir sepanjang tahun, tidak ada remisi
Di antara serangan	Tanpa gejala	Sering ada gejala		Gejala siang dan malam
Tidur dan aktivitas		Sering terganggu		Sangat terganggu
Pemeriksaan fisik di luar serangan	Normal (tidak ada kelainan)	Mungkin terganggu (ada kelainan)		Tidak pernah normal
Obat pengendali (Anti inflamasi)	Tidak perlu	Nonsteroid/steroid berupa dosis rendah		Steroid hirupan/oral
Uji faal paru (di luar serangan)	PEF/FEV1 > 80%	PEV1/FEV1 60-80%		PEF/FEV1 <60% variabilitas 20-30%
Variabilitas faal paru	Variabilitas >15%	Variabilitas >30%	Variabilitas >50%

MANIFESTASI KLINIS

Anamensis
Anamnesis harus dilakukan dengan cermat agar didapatkan riwayat penyakit yang akurat mengenai gejala sulit bernapas, mengi atau dada terasa berat yang bersifat episodik dan berkaitan dengan musim, serta adanya riwayat asma atau penyakit atopi pada anggota keluarga. Walaupun informasi akurat mengenai hal-hal tersebut tidak mudah didapat. beberapa pertanyaan berikut ini sangat berguna dalam pertimbangan diagnosis asma (consider diagnosis of asthma).

• Apakah anak mengalami serangan mengi atau serangan mengi berulang ?
• Apakah anak sering terganggu oleh batuk pada malam hari ?
• Apakah anak mengalami mengi atau batuk setelah berolahraga ?
• Apakah anak mengalami gejala mengi, dada terasa sesak atau batuk setelah terpajan alergen atau polutan?
• Apakah jika mengalami pilek, anak membutuhkan >10 hari untuk sembuh ?
• Apakah gejala klinis membaik setelah pemberian pengobatan anti asma?

Setelah menetapkan apakah seorang anak benar-benar mengalami mengi atau batuk yang hebat, langkah berikutnya adalah mengidentifikasi pola dan derajat gejala. Pola gejala harus dibedakan apakah gejala tersebut timbul pada saat infeksi virus atau timbul tersendiri di antara batuk pilek biasa. Apabila mengi dan batuk hebat tersebut terjadi tidak bersamaan dengan infeksi virus, selanjutnya harus ditentukan frekuensi dan pencetus gejala. pencetus yang spesifik dapat berupa aktivitas, emosi (misalnya menangis atau tertawa), debu, pajanan terhadap bulu binatang, perubahan suhu lingkungan atau cuaca, aerosol/aroma yang tajam, asap rokok atau asap dari perapian. derajat berat ringannya gejala harus ditentukan untuk mengarahkan pengobatan yang akan diberikan.

Dalam GINA 2006 dinyatakan bahwa anak merupakan kelompok yang sulit untuk didiagnosis. Hal ini disebabkan karena mengi episodik dan batuk merupakan gejala yang sering ditemukan pada penyakit anak terutama pada usia <3 tahun. Semakin muda usia anak, semakin banyak diagnosis banding untuk menjelaskan mengi berulang/ rekuren. diagnosis banding untuk bayi adalah fibrosis kistik, kelainan jantung kongenital, malformasi kongenital yang menyebabkan penyempitan aliran udara intratoraks dan aspirasi benda asing. Apabila awitan timbul pada masa neonatus, disertai gagal tumbuh, muntah dan ditemukan tanda kelainan kardiopulmonal, maka diperlukan pemeriksaan lanjutan, seperti uji keringat (sweat test) untuk menyingkirkan fibrosis kistik, Pemeriksaan fungsi imun, pemeriksaan untuk menilai adanya refluks, serta foto thoraks.

Pada anak dengan gejala batuk rekuren dan mengi, ada beberapa hal yang harus ditanyakan untuk memperkirakan diagnosis banding, yaitu:

• Apakah anak/orang tua benar-benar menjelaskan apa yang disebut mengi?
• Apakah terdapat gejala saluran napas atas : mendengkur, rinitis, rinosinusitis?
• Apakah gejala timbul sejak hari pertama kehidupan?
• Apakah awitan gejala sangat tiba-tiba/mendadak?
• Apakah terdapat batuk berdahak yang kronik atau disertai produk sputum?
• Apakah mengi memburuk atau anak menjadi iritabel setelah makan dan bertambah buruk jika berbaring, muntah, atau tersedak ?
• Apakah terdapat gejala atau gambaran klinis kelainan imunodefisiensi sistemik ?
• Apakah gejala berlangsung kontinu dan tidak berkurang/membaik?

Meskipun tidak semua mengi adalah asma, tetapi asma merupakan salah satu penyebab mengi. Maka, mungkin lebih tepat jika semua mengi adalah asma sampai dibuktikan bukan asma.

Pemeriksaan Fisik

Pada pemeriksaan fisik pada umumnya tidak ditemukan kelainan saat pasien tidak mengalami serangan. Pada sebagian kecil pasien  yang derajat asmanya lebih berat, dapat dijumpai mengi di luar serangan.

Dengan adanya kesulitan ini, diagnosis asma pada bayi dan anak kecil (dibawah usia 5 tahun) hanya merupakan diagnosis klinis (penilaian hanya berdasarkan gejala dan pemeriksaan fisik dan respons terhadap pengobatan). Sebab, pada kelompok usia ini, tes fungsi paru atau pemeriksaan untuk mengetahui adanya hiperresponsivitas saluran napas tidak mungkin dilakukan dalam praktek sehari-hari. Tidak jarang, asma pada anak didagnosis sebagai varian bronkitis sehingga mendapatkan pengobatan yang tidak tepat dan tidak efektif, yaitu berupa pemberian antibiotika dan obat batuk.

Berdasarkan berbagai hal tersebut di atas, bayi dan anak dibawah 5 tahun dengan batuk rekuren dan/mengi dikelompokkan menjadi 3 kategori, yaitu :

1. Normal

2. Salah satu varian spektrum asma

3. Penyakit atau keadaan serius yang membutuhkan diagnosis dan terapi yang spesifik

Pada PNAA 2004, dinyatakan bahwa mengi berulang dan/atau batuk kronik berulang merupakan titik awal menuju diagnosis. Kemungkinan asma perlu dipikirkan pada anak yang hanya menunjukkan batuk sebagai satu-satunya gejala dan pada pemeriksaan fisis tidak ditemukan mengi, sesak dan lain-lain. Pada anak yang tampak sehat dengan batuk malam hari yang rekuren, asma harus dipertimbangkan sebagai probable diagnosis. Beberapa anak anak menunjukkan gejala setelah berolahraga. Dengan demikian, jika terdapat keraguan dalam mendiagnosis asma ringan pada seorang anak dapat dilakukan tes dengan berolahraga (berlari cepat selama 6 menit).

Eksaserbasi (Serangan) asma

Eksaserbasi (serangan) asma adalah episode perburukan gejala-gejala asma secara progresif. Gejala yang dimasksud adalah sesak napas, batu, mengi, dada rasa tertekan atau berbagai kombinasi gejala tersebut. Pada umumnya, eksaserbasi disertai distress pernapasan. Serangan asma ditandai oleh penurunan PEF atau FEV. Pengukuran ini merupakan indikator yang lebih dapat dipercaya daripada penilaian berdasarkan gejala.

Source : Buku Ajar Respirologi  Anak. Edisi I. Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta; 2013

ANATOMI HEPAR

Hepar merupakan organ viscera terbesar pada tubuh manusia dan terutama terletak di regio hypochondrium dextra dan epigastrium, meluas ke dalam regio hypochondrium sinistra ( atau di dalam kuadran kanan atas, terbentang hingga kuadran kiri atas.

Facies hepar meliputi :

• Facies diaphragmatica ke arah anterior, superior dan posterior
• Facies visceralis ke arah inferior

Facies diaphragmatica

Facies diaphragmatica hepar, yang halus dan berbentuk kubah, terletak berhadapan dengan facies inferior diaphragma. Facies ini berhubungan dengan recessus subphrenici dan hepatorenalis

• Recessus subphrenici memisahkan facies diaphragmatica dan dibagi menjadi pars dextra dan sinistra oleh ligamentum falciforme, suatu struktur yang berasal dari mesenterium ventralis pada embryo
• Recessus hepatorenalis adalah bagian cavitas peritonealis pada sisi kanan antara hepar dan ren dextra dan glandula suprarenalis/adrenalis dextra

Recessus subphrenici dan hepatorenalis bersambungan di bagian anterior.

Facies visceralis

Facies visceralis hepar tertutup peritoneum viscerale, kecuali pada fossa vesicae billiaris/felleae dan pada porta hepatis (pintu gerbang menuju hepar)

Struktur- struktur yang berhubungan dengan facies ini meliputi :

• Esofagus
• Pars anterior bagian kanan gaster
• Pars superior duodeni
• Omentum minus
• Vesica fellea (bilirais)
• Flexura coli dextra
• Sisi kanan kolon transversum
• Ren dexter, dan
• Glandula suprarenalis dextra

Porta hepatis berperan sebagai titik masuk ke dalam hepar bagi arteraie hepatica dan vena portae hepatis, dan titik keluar bagi ductus hepaticus.

Ligamenta terkait

Hepar melekat pada dinding anterior abdomen oleh suatu ligamentum falciforme dan kecuali pada sebagian kecil hepar yang berhadapan langsung dengan diaphragma (area nude/bare area), hepar hampir seluruhnya dikelilingi oleh peritoneum viscerale. Lipatan-lipatan tambahan peritoneum menghubungkan hepar menuju gaster (ligamentum hepatogastricum), duodenum (ligamentum hepatoduodenale), dan diaphragma (ligamenta triangulare dextrum dan sinistrum dan ligamnetum coronarium anterior  dan posterior)

Area nuda hepar merupakan bagian hepar yang terletak pada facies diapghragmatica, yang tidak dilapisi oleh peritoneum di antara hepar dan diaphragma :

• Batas anterior area nuda diindikasikan oleh suatu refleksi peritoneum-ligamentum coronarium anterior
• Batas posterior area nuda diindikasikan oleh suatu refleksi peritoneum-ligamentum coronarium posterior
• Tempat ligamentum coronarium menyatu di bagian lateral, membentuk suatu ligamentum triangulare dextrum dan ligamnetum triangulare sinistrum

Lobi hepatis

Hepar dibagi menjadi lobus dexter hepatis dan sinister oleh fossae vesicae billiaris dan vena cava inferior. Lobus dexter hepatis adalah yang lebih besar, sedangkan lobus sinister hepatis yang lebih kecil. Lobus caudatus dan Lobus quadratus terletak di lobus dexter hepatis, tetapi secara fungsi berbeda.

Lobus quadratus terlihat di pars anterior facies visceralis hepar dan dibatasi di sisi kiri oleh suatu fissura ligamenti teretis dan pada sisi kanan oleh suatu fossa vesicae biliaris. Fungsinya berhubungan dengan lobus sinister hepatis.

Lobus caudatus  terlihat pada pars posterior facies visceralis hepar. struktur ini dibatasi di sisi kiri oleh suatu fissura ligamenti venosi dan di sisi kanan oleh sulcus vena cavae (inferior). Fungsinya, berbeda dengan lobus dexter hepatis dan lobus sinister hepatis.

Suplai arterial berasal dari

• Arteria hepatica dextra dari arteria hepatica propria (cabang dari arteria hepatica communis dari truncus coeliacus), dan
• Arteria hepatica sinistra dari arteria hepatica propria (sebuah cabangd ari arteria hepatica communis dari truncus coeliacus)

Referensi : Drake R L, Vogl A W, Mitchell A W M. Dasar-Dasar Anatomi Gray. Singapore; Elsevier; 2012; Hal 165-166

ACUTE APPENDICITIS

GENERAL CONSIDERATION

Acute appendicitis is very common, with a lifetime risk of 7-8% that favors males slightly. Appendectomy is the most commonly performed emergency operation in the world. the reported incidence has dropped by more than 50% in the past three decades for unknown reason. Over 250.000 patients per year are admitted for management of appendicitis in the United States, with the highest incidence in the second and third decades of life. The rate of appendiceal perforation may be up to 80%. Mortality has dropped to less than 1% with more timely and accurate diagnosis in high risk groups and advancements in imaging techniques.

The pathogenesis of acute appendicitis is bacterial proliferation secondary to luminal obstruction due to one of multiple disorders, including cytomegalovirus or adenovirus enteritis, Crohn disease, stone, foreign body, or tumor. The presentation of appendicitis depends on the patient's age, appendiceal length, body habitus and trimester of pregnancy. The "classic" presentation (acute periumbilical pain migrating to McBurney point, followed by nausea and vomiting occurs in only 30-60% of patients. The perforation rate may reach 50-70% and is directly proportional to a delay in diagnosis of more than 24 hours. The elderly experience a mortality rate from appendicitis that is eightfold greater than that of the general population and accounts for 50% af all detahs from this disorder. Increased body mass index and smoking have also recently been implicated as risk factors for a complicated course.

Diagnosis is particularly challenging in the young and elderly, as well as during pregnancy.


CLINICAL FINDING

A. Symptoms and Signs

The history and abdominal examination may vary depending on the location of the appendix. Diagnosis is delayed, and thus perforation occurs more commonly, in very young (<3 years), pregnant, and elederly (>64 years old) patents, the latter presenting atypically over 70% of the time. Socioeconomic status, but not race, may also influence perforation rate. The atypical location of the appendix in the third trimester of pregnancy represents a particular diagnostic challenge. Fever may be low grade.

B. Laboratory findings

Routine laboratory studies have limited value in the diagnosis of acute appendicitis. Leukocytosis may be modest or absent. Chemistry studies and urinalysis are usually normal. A pregnancy test must always be ordered in a woman of childbearing age.

C. Imaging studies

1. Issues and controversies, The pathophysiology and imaging abnormalities of acute appendicitis are due to luminal obstruction, regardless of etiology. The advantage of preoperative imaging compared with clinical assessment alone continues to be challenged by some studies. Several centers have reported increased time to the operating room, operating time, length of stay and cost without a reduction in negative appendectomy rate in patients whose surgery is postponed for the performance of CT (or ultrasound). On the other hand, even in patients with a high clinical probabilty of appendicitis, almost one third of those imaged will be found to have another diagnosis or a normal scan. We beleive the preceding discrepancies are largely due to variability in institutional experience and recommend that cross-sectional imaging (CT, MRI, or Ultrasound) be performed in all patients suspected of having acute appendicitis, even those patients with high-probability clinical presentations.

CT scan with an appendicitis protocol is appropriate in the majority of patients. The advantage of rectal contrast remains a matter of continued discussion.

2. Ultrasound, Ultrasound has a sensitivity and negative predictive value of nearly 98% and 100%, respectively, with a specificity of 70-100%.  Result are highly operator dependent.

Finding suggestive of acute appendicitis include a thickened, blind-ended lumen (as opposed to an open-ended salpinx or gonadal vein) with a diameter greater than 6 mm that is noncompressible and fluid-filled, and the presence of appendicolith. There may be tenderness on compression. Ultrasound should be used as the sole imaging modality only for patients with a high probability of the disorder. False-positive findings occur commonly (33% of the time) in patients with inflammatory bowel disease, cecal diverticulitis and pelvic inflammatory disease. The value of ultrasound is limited in morbidly obese patients, in the presence of perforation or retrocecal position, and when there is inability to compress the right lower quadrant (RLQ).

Value of preoperative imaging in acute appendicitis

Final operative diagnosis	Low Probability (n=109)	Clinical presentatiom Intermediate Probability	Clinical Presentation High Probability (n=144)
Acute appendicitis	11 (10%)	23 (24%)	99 (65%)
Other	34 (31%)	37 (38%)	26 (18%)
Inflammatory bowel disesase	7 (6%)	9 (9%)	6 (4%)
Enteritis	15 (14%)	8 (8%)	1 (<1%)
Right-sided diverticulitis	0 (0%)	1 (1%)	5 (3%)
Ovarian cyst	3 (3%)	3 (3%)	1 (<1%)
Normal findings	63 (59%)	37 (38%)	24 (17%)

Ultrasound should be considered as the study of choice in groups most vulnerable to ionizing radiation, especially children and women of childbearing age. The additional information gained about the female pelvic anatomy can also be clinically valuable.

3. CT SCAN- A contrast enhanced helical CT scan performed for acute appendicitis is 96098% sensitive and 83-89% specific, particularly with the demonstration of an appendicolith. MDCT may improve specificity even more. Positive findings include a diamter greater than 6mm, thickened wall with enhancement, periappendiceal fat stranding, and appendicolith. An air-filled appendix on CT essentially excludes acute appendicitis.

Focal thickening of the terminal ileum or cecum may be confused with Crohn disease and appendical dilation may be falsely attributed to an infected right fallopian tube. An ovoid fat-attenuation focus with hyperattenuating rim near the colonic serosa distinguishes epiploic appendagitis, infectious enteritis should be easily differentiated by the diffuse nature of bowel thickening and enhancement in the presence of a normal appendix. Less common mimics include mucocele of the appendix, ovarian disorders, and endometriosis. Advantage of CT over ultrasound are its ability to visualize the entire abdomen, demonstrating an alternative diagnosis in 15% of cases. An additional 15% of patients will be found to be normal.

A high clinical index of suspicion for acute appendicitis mandates the use of dedicated appendicitis protocol with intravenous and rectal contrast alone, reducing the time of study to only 15 minutes by elimintaing the administration of oral contrast. CT scan during pregnancy must be used with great discretiom; ultrasound or MRI is recommended. The lack of reduction in the published rate of negative appendectomy since the introduction of CT most likely reflect inconsistent performance standards.


DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

The differential diagnosis of acute appendicitis is broad. reflecting classic and atypical presentations of the disorder. It includes mesenteric, lymphadenitis, bacterial enteritis, acute diverticulitis, ureteral calculus, Crohn disease, Cholecystitis, appendagitis epiploica, Meckel diverticulitis and several gynecologic disorders including acute salpingitis (pelvic inflammatory disease), ruptured ovarian follicle (mit-telshmerz), and ruptured ectopic pregnancy.


SOURCE : 
Current Diagnosis & Treatment: Gastroenterology, Hepatology & Endoscopy. United States of America; McGraw-Hill Lange: 2009; P 6-7

GANGGUAN PENDENGARAN AKIBAT OBAT OTOTOKSIK

Ototoksik sudah lama dikenal sebagai efek samping pengobatan kedokteran dan dengan bertambahnya obat-obatan yang lebih poten daftar obat-obatan ototoksik makin bertambah.

Pada abad ke 19 kina, salisilat dan Oleum chenopodium telah diketahui dapat menimbulkan tinnitus, kurang pendengaran dan gangguan vestibuler (Schwabach 1889, North 1880). pada tahun 1990 Werner melakukan tinjauan pustaka yang terdahulu dan menerangkan efek ototoksik dari berbagai macam zat termasuk arsen, etil dan metil alkohol, nikotin, toksin bakteri dan senyawa-senyawa logam berat. Dengan ditemukannya antibiotika streptomisin, kemoterapi pertama yang efektif terhadap kuman tuberkulosis, menjadi kenyataan juga terjadinya penyebab gangguan pendengarana dan vestibuler (Hinshaw dan Feldman 1945).

Antibiotika golongan Aminoglikosida lain yang kemudian digunakan di klinik memperkuat efek ototoksik seperti yang diakibatkan Streptomisisn (Lemer dkk, 1981). kerentanan yang tidak biasa dari telinga dalam terhadap cedera oleh golongan-golongan obat tertentu kemudian setelah pemberian Loop diuretics dapat diperlihatkan, yang ternyata pengaruhnya terhadap ototoksisitas dengan mekanisme yang berbeda dibandingkan dengan antibiotika Aminoglikosida.

Gejala
Tinitus, gangguan pendengaran dan vertigo merupakan gejala utama ototoksisitas. Tinitus biasanya menyertai segala jenis tuli sensorineural oleh sebab apapun, dan seringkali mendahului serta lebih mengganggu dari pada tulinya sendiri.

Tinitus yang berhubungan dengan ototoksisitas cirinya kuat dan bernada tinggi, berkisar antara 4 KHz. pada kerusakan yang menetap, tinitus lama kelamaan tidak begitu kuat, tetapi juga tidak pernah hilang.

Loop diuretics  dapat menimbulkan tinitus yang kuat dalam beberapa menit setelah penyuntikan intravena, tetapi pada kasus-kasus yang tidak begitu berat dapat terjadi tuli sensorineural secara perlahan-lahan dan progresif dengan hanya disertai tinitus yang ringan. Tinitus dan kurang pendengaran yang reversibel dapat terjadi pada penggunaan salisilat dan kina serta tuli akut yang disebabkan oleh Loop diuretics dapat pulih dengan menghentikan pengobatan dengan segera. Tuli ringan juga pernah dilaporkan sebagai akibat antibiotik Aminoglikosida, tetapi biasanya menetap atau hanya sebagian yang pulih kembali. Kurang pendengaran yang disebabkan oleh pemberian antibiotika biasanya terjadi setelah 3 atau 4 hari, tetapi mungkin akan lebi jelas setelah dosis pertama.

Tuli akibat ototoksik yang menetap malahan dapat terjadi berhari-hari, berminggu-minggu atau berbulan-bulan setelah selesai pengobatan. biasanya tuli bersifat bilateral, tetapi tidak jarang yang unilateral.

Kurang pendengaran akibat pemakaian obat ototoksik bersifat tuli sensorineural. Antibiotika yang bersifat ototoksik mempunyai ciri penurunan yang tajam untuk frekuensi tinggi pada audiogram, sedangkan diuretik yang dapat menimbulkan ototoksisitas biasanya menghasilkan audiogram yang mendatar atau sedikit menurun.

Gangguan pendengaran yang berhubungan dengan ototoksisitas sangat sering ditemukan, oleh karena pemberian gentamisisn dan streptomisin. Terjadinya secara perlahan-lahan dan beratnya sebanding dengan lama dan jumlah obat yang diberikan serta keadaan fungsi ginjalnya.

Terdapat juga gangguan keseimbangan badan dan sulit memfiksasikan pandangan, terutama setelah perubahan posisi.

Antibiotika aminoglikosida dan loop diuretics adalah dua dari obat-obat ototoksik yang potensial berbahaya yang biasa ditemukan.


Mekanisme Ototoksik
Akibat penggunaan obat-obat yang bersifat ototoksik akan dapat menimbulkan terjadinya gangguan fungsional pada telinga dalam yang disebabkan telah terjadi perubahan struktur anatomi pada organ telinga dalam. Kerusakan yang ditimbulkan oleh preparat ototoksik tersebut antara lain adalah:

1.  Degenerasi stria vaskularis. kelainan patologi ini terjadi pada penggunaan semua jenis obat    ototoksik
2. Degenerasi sel epitel sensori. Kelainan patologi ini terjadi pada organ corti dan labirin vestibuler, akibat penggunaan antibiotika aminoglikosida sel rambut luar lebih terpengaruh daripada sel rambut dalam, dan perubahan degeneratif ini terjadi dimulai dari basal koklea dan berlanjut terus hingga akhirnya sampai ke bagian apeks.
3. Degenerasi sel ganglion. Kelainan ini terjadi sekunder akibat adanya degenrasi dari sel epitel sensori.

Aminoglikosida

Tuli yang diakibatkannya bersifat bilateral dan bernada tinggi, sesuai dengan kehilangan sel-sel rambut pada putaran baal koklea. Dapat juga terjadi tuli unilateral dan dapat disertai gangguan vestibuler.

Obat-obat tersebut adalah: Streptomisin, Neomisin, Kanamisin, Gentamisin, Tobramisin, Amikasin dna yang baru adalah Netilmisin dan Sisomisin. Netilmisin mempunyai efek seperti gentamisin tetapi sifat ototoksisitasnya jauh lebih kecil. Sisomisin juga mempunyai efek ototoksisitas yang jauh lebih kecil dibandingkan dengan aminoglikosida-aminoglikosida lain

Khusus untuk pemakaian Streptomisin memerlukan perhatian yang lebih. Hal ini harus dilakukan oleh karena Streptomisin merupakan salah satu obat golongan aminoglikosida, yang sampai saat ini masih digunakan sebagai terapi anti-tuberkulosis kategori II. Penggunaan obat ini masih menjadi dilema, karena efek samping eritromisin dapat menyebabkan tuli sensorineural dengan gejala tersering tinitus atau rasa penuh pada telinga dan gangguam keseimbangan sedangkan obat ini perlu diberikan pada jangka waktu tertentu yang tidak boleh diputus.

Dalam salah atu penelitian dilaporkan pula adanya faktor kerentanan individual terhadap ototoksistas obat ini.

Eritromisin

Gejala pemberian eritromisin intravnea terhadap telinga adalah kurang pendengaran subjektif tinitus yang meniup dan kadang-kadang disertai vertigo. pernah dilaporkan bahwa terjadi tuli sensorineural nada tinggi bilateral dan tinitus setelah pemberian intravena dosis tinggi atau oral. Biasanya gangguan pendengara dapat pulih setelah pengobatan dihentikan

Antibiotika lain seperti Vankomisin, Viomisin, Capreomisin, Minosiklin dapat mengakibatkan ototoksisitas bila diberikan pada pasien yang terganggu fungsi ginjalnya.

Loop diuretics

Ethycrynic acid, furosemide dan bumetanide adalah diuretik yang kuat yang disbeut loop diuretic karena dapat menghambat reabsorbsi elektrolit-elektrolit dan air pada cabang naik dari lengkungan henle. Walaupun diuretik tersebut hanya memberikan sedikit efek samping tetapi menunjukkan derajat potensi ototoksisitas, terutama bila diberikan kepada pasien dengan insufisiensi ginjal secara intravena. Biasanya gangguan pendengaran yang terjadi ringan, tetapi pada kasus-kasus tertentu dapat menyebabkan tuli permanen.

Obat Anti Inflamasi

Salisilat termasuk aspirin dapat mengakibatkan tuli sensorineural berfrekuensi tinggi dan tinitus. Tetapi bila pengobatan dihentikan pendengaran akan pulih dan tinitus akan hilang.

Obat Antimalaria

Kina dan klorokuin adalah obat antimalaria yang biasa digunakan. Efek ototoksisitasnya berupa gangguan pendengaran dan tinitus. tetapi bila pengobatan dihentikan biasanya pendengaran akan pulih dan tinitusnya hilang. perlu dicatat bahwa kina dan klorokuin dapat melalui plasenta. pernah ada laporan kasus tentang tuli kongenital dan hipoplasia koklea karena pengobatan malaria waktu ibu yang sedang hamil.

Obat anti tumor
Gejala yang ditimbulkan CIS platinum, sebagai ototoksisitas adalah tuli subjektif, tinitus dan otalgia, tetapi dapat juga disertai dengan gangguan keseimbangan. Tuli biasanya bilateral dimulai dengan frekuensi antara 6 KHz, kemudian terkena frekuensi yang lebih rendah. Kurang pendengaran biasanya mengakibatkan menurunnya hasil speech discrimination score. Tinitus biasanya samar-samar. bila tuli ringan pada  penghentian pengobatan pendengaran akan pulih, tetapi bila tulinya berat biasanya bersifat menetap.

Obat tetes telinga
Banyak obat tetes telinga mengandung antibiotika golongan aminoglikosida seperti: Neomisin dan Polimiksin B. Terjadinya ketulian oleh karena obat tersebut dapat menembus membran tingkap bundar (round window membrane). walaupun membran tersebut pada manusia lebih tebal 3 kali dibandingkan pada baboon (semacam monyet besar) (± >65 mikron), tetapi dari hasil penelitian msih dapat ditembus obat-obatan tersebut. sebetulnya obat tetes telinga yang mengandung antibiotika aminoglikosida diperuntukkan untuk infeksi telinga luar.

Kesimpulan
Dari tiap-tiap macam antibiotika dapat disimpulkan 1) gentamisin masih merupakan aminoglikosida utama yang digunakan pada pusat-pusat kesehatan. Obat-obat baru seperti tobramisin, amikasin dan netilmisin telah beredar sebagai usaha untuk mengataso resisten pseudomonas. 2) pseudomonas aeruginoasa adalah kuman patogen yang bisa menginfeksi otitis eksterna maligna. 3) netilmisin secara aktif bersifat sinergis dengan antibiotika beta laktam setara atau lebih kuat dari aminoglikosida yang lain. 4) Data yang ada menunjukkan bahwa gentamisin, netilmisin dan tobramisin mempunyai tempat yang sama dalam hal toksisitasnya terhadap ginjal. 5) Pada manusia tidak dapat terlihat perbedaan ototoksisitas bila gentamisin dibandingkan dengan amikasin atau netilmisin. 6) Banyak penyelidikan menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan bermakna dalam derajat toksisitas terhadap telinga atau ginjal antara pasien anak yang diobati dengan aminoglikosida dan kontrol yang tidak mendapatkan pengobatan. 7) Hanya 3% dosis oral dari suatu aminoglikosida yang diabsorbsi di saluran cerna. 8) Ginjal yang menurun fungsinya, menurun pula derajat eksresinya dan dapat mengakibatkan akumulasi dari suatu aminoglikosida di dalam darah dan jaringan, yang cukup untuk menyebabkan keracunan pada telinga dan ginjal. 9) Efek toksis aminoglikosida lebih mungkin terjadi pada pasien yang fungsi ginjalnya diragukan. 10) Kerusakan akut pada sistem pendengaran biasanya didahului oleh tinitus. Kehilangan pendengaran sebagai akibat penggunaan aminoglikosida mempengaruhi frekuensi-frekuensi tinggi. Bila terjadi kerusakan frekuensi-frekuensi rendah juga akan terkena. 11) Efek utama yang dapat dilihat adalah hilangnya sel-sel rambut yang dimulai dari putaran basal koklea. 12) pada penelitian Randomized blind studies, tentang ototoksisitas gentamisin dan tobramisin terlihat derajat toksisitas antara 10% sampai 15%. 13) Pengobatan bersama-sama antara aminoglikosida dengan Loop inhiniting diuretics seperti ethacrynic acid dan furosemide mengakibatkan ototoksisitas aminoglikosida. 14) Ethacrynic acid menyebabkan kerusakan seluler pada stria vaskularis, limbus spiralis dan sel-sel rambut koklea dan vestibuler pada bianatang percobaan. 15) Bukti secara anekdot menunjukkan bahwa penggunaan obat-obat ototoksik topikal dapat merupakan faktor penyebab ototoksisitas dan dapat mengakibatkan tuli sensorineural yang berat atau menetap.

Penatalaksanaan

Tuli yang diakibatkan oleh obt-obat ototoksik tidak dapat diobati. Bila pada waktu pemberian obat-obat ototoksik terjadi gangguan pada telinga dalam (Dapat diketahui secara audiometrik), maka pengobatan dengan obat-obatan tersebut harus segera dihentikan. Berat ringannya ketulian yang terjadi tergantung kepada jenis obat, jumlah dan lamanya pengobatan. kerentanan pasien termasuk yang menderita insufisiensi ginjal dan sifat obat itu sendiri.

Apabila ketulian sudah terjadi dapat dilakukan rehabilitasi antara lain dengan alat bantu dengar (ABD), psikoterapi, Auditory training, termasuk cara menggunakan sisa pendengaran dengan alat bantu dengar, belajar komunikasi total dengan belajar membaca bahasa isyarat. Pada tuli total bilateral mungkin dapat dipertimbangkan pemasangan implan koklea (Cochlear implant).

Pencegahan

berhubung tidak ada pengobatan untuk tuli akibat obat ototoksik, maka pencegahan menjadi lebih penting. Dalam melakukan pencegahan ini termasuk mempertimbangkan penggunaan obat-obat ototoksik, menilai kerentanan pasien, emmonitor efek samping secara dini, yaitu dengan memperhatikan gejala-gejala keracunan telinga dalam yang timbul seperti tinitus, kurang pendengaran dan vertigo.

Pada pasien yang menunjukkan mulai ada gejala-gejala tersebut harus dilakukan evaluasi audiologik dan menghentikan pengobatan.

Prognosis

Prognosis sangat tergantung kepada jenis obat, jumlah dan lamanya pengobatan, kerentanan pasien. Pada umumnya prognosis tidak begitu baik malah mungkin buruk.


Source : Buku Ajar Ilmu Kesehatan; Telinga, Hidung, Tenggorokan, Kepala dan Leher. Edisi ke 6. Jakarta: Balai penerbit FKUI; 2007; Hal 53-56

HEMOSTASIS DAN TROMBOSIS

Hemostasis normal terdiri atas suatu seri rangkaian yang teratur untuk mempertahankan darah tetap dalam keadaan cair dan bebas bekuan di dalam pembuluh darah normal, serta dapat membentuk plak hemostasis lokal pada lokasi jejas pembuluh darah.

Trombosis merupakan hemostasis yang patologis, yaitu pembentukan bekuan darah (trombus) di dalam pembuluh darah yang utuh. baik hemostasis maupun trombosis terdiri atas tiga elemen, yaitu dinding pembuluh darah, trombosit dan kaskade pembekuan darah.

Hemostasis normal

• Jejas pembuluh darah menyebabkan vasokonstriksi arterioral yang transien melalui mekanisme refleks neurogenik, yang diperkuat oleh sekresi lokal endotelin (suatu vasokonstriktor kuat yang berasal dari endotel). Efek ini berkurang, akan tetapi perdarahan akan segera muncul kembali bila trombosit dan faktor-faktor pembekuan tidak diaktivasi.

• Jejas endotel memaparkan matriks ekstrasel subendotel yang sangat trombogenik, mendorong adhesi, aktivasi dan agregasi trombosit. Pembentukn plak trombosit yang pertama disebut hemostasis primer.

• Jejas endotel juga memaparkan faktor jaringan (disebut juga faktor III atau tromboplastin), suatu glikoprtotein prokoagulan yang terikat di membran yang disintesis oleh sel-sel endotelial. faktor jaringan yang terpapar, bekerjasama dengan faktor VII, merupakan pemicu kaskade pembekuan darah utama in vivo. Hal ini akhirnya menimbulkan aktivasi trombin, yang memiliki beberapa peran dalam pengaturan pembekuan.

• Trombin yang teraktivasi meningkatkan pembentukan bekuan fibrin yang tidak larut dengan memecah fibrinogen. trombin juga merupakan aktivator kuat untuk trombosit tambahan, yang berfungsi memperkuat plak hemostatik. Urutan kejadian ini disebut hemostasis sekunder, dengan cara pembentukan bekuan yang stabil, yang mampu mencegah berlanjutnya hemoragi.

• Setelah perdarahan terkontrol, mekanisme kontra-regulasi (misalnya faktor-faktor yang menyebabkan fibrinolisis, seperti tissue-type plasminogen activator) bekerja untuk memastikan bahwa pembentukan bekuan hnaya terbatas pada tempat jejas saja.

Endotel. Sel-sel endotel merupakan regulator utama dari hemostasis. keseimbangan antara aktivasi anti-dan protrombotik endotelial menentukan apakah akan terjadi pembentukan, pembesaran atau pelarutan trombus. sel-sel endotel normal mengekspresikan sejumlah faktor antikoagulan yang menghambat agregasi dan koagulasi trombosit serta menyebabkan fibrinolisis. akan tetapi setelah jejas atau aktivasi, keseimbangan ini bergeser dan sel-sel endotel mendapatkan berbagai aktivitas prokoagulan. Selain oleh jejas/trauma/endotel dapat diaktivasi oleh patigen mikrobila, daya-daya hemodinamil dan sejumlah mediator proinflamasi.

Sifat-sifat Antitombotik endotelial normal

Efek inhibisi pada trombosit, endotel yang utuh mencegah trombosit (dan faktor-faktor koagulasi plasma) berikatan dengan matriks ekstrasel subendotel yang sangat trombogenik. Trombosit yang tidak teraktivasi tidak menempel pada endotel normal, bahkan trombosit yang teraktivasi dihalangi adhesinya oleh prostasiklin (misalnya, prostaglandin  I₂ (PGI₂) dan nitrit oksida yang dihasilkan oleh endotel. Kedua mediator ini juga merupakan vasodilator kuat dan penghambat agregasi trombosit, yang sintesisnya oleh sel-sel endotel dirangsang oleh sejumlah faktor (misalnya trombin, sitokin) yang dihasilkan selama proses pembekuan. Sel-sel endotel juga menghasilkan adenosis difosfatase, yang mendegradasi adenosin difosfat (ADP) dan selanjutnya menghambat agregasi trombosit.

Efek inhibisi pada faktor-faktor pembekuan

Aksi ini dimediasi oleh faktor-faktor yang diekspresikan pada permukaan endotel, terutama molekul-molekul yang menyerupai heparin, trombomodulin dan penghambat Tissue factor pathway. Molekul-molekul yang menyerupai heparin bekerja secara tidak langsung sebagai kofaktor yang sangat meningkatkan inaktivasi trombin ( dan faktor-faktor pembekuan yang lain) melalui protein plasma antitrombin III. Trombomodulin bekerja secara tidak langsung dengan berikatan pada trombin, sehingga memodifikasi spesifisitas substrat trombin. Jadi bukannya memecah fibrinogen tetapi trombomodulin memecah dan mengaktivasi protein C, suatu antikoagulan. Protein C yang teraktivasi mencegah pembekuan dengan memecah dan menginaktifkan dua prokoagulan, yaitu faktpr Va dan faktor VIIIa, protein C memerlukan suatu kofakotr yaitu protein S, yang juga dihasilkan oleh sel-sel endotel. Akhirnya, tissue factor pathway inhibitor (TFPI) secara langsung menghambat kompleks faktor jaringan faktor VIIa dan faktor Xa.

Fibrinolisis. Sel-sel endotel menghasilkan Tissue-type plasminogen activator, suatu protease yang memecah plasminogen menjadi plasmin, plasmin kemudian memecah fibrin untuk mendegradasi trombi.

Sifat-sifat protrombotik endotelial yang terjejas atau teraktivasi

Aktivitas trombosit. Jejas endotel menyebabkan terjadinya kontra antara trombosit dengan matriks ekstrasel subendotel, yang kandungannya antara lain faktor von Willenbrand (vWF), suatu protein multimerik besar yang dihasilkan oleh sel endotel. vWF melekat kuat pada matriks ekstrasel melalui interaksinya dengan kolagen dan juga berikatan kuat dengan Gp1b, suatu glikoprotein yang ditemukan di permukaan trombosit. Interaksi-interaksi ini memungkinkan vWF berperan sebagai suatu lem molekular yang menempelkan trombosit erat-erat pada dinding pembuluh darah yang terkelupas atau tidak utuh.

Aktivasi faktor-faktor pembekuan. Sebagai respons terhadap sitokin (misalnya tumor necrosis factor (TNF) atau interleukin-1 (IL-1) atau produk-produk bakteri tertentu, termasuk endotoksin, sel-sel endotel memproduksi faktor jaringan yang merupakan aktivator pembekuan utama in vivo dan menurunkan ekspresi trombomodulin, Sel-sel endotel yang teraktivasi juga mengikat faktor pembekuan IXa dan Xa, yang memperkuatkan aktivitas katalitik dari faktor-faktor ini.

Efek-efek Antifibrinolitik. Sel-sel endotel yang teraktivasi mensekresi plasminogen activator inhibitors (PAIs), yang membatasi fibrinolisis dan oleh karenanya mengarahkan terjadinya trombosis.






Trombosit
Trombosit adalah fragmen-fragmen sel tidak berinti yang dilepaskan olej megakariosit sumsum tulang ke dalam aliran darah. Trombosit berperan penting dalam hemostasis normal dengan membentuk plak hemostatik yang menutup defek pembuluh darah, dan dengan merekrut dan mengkonsentrasikan faktor-faktor pembekuan yang teraktivasi. Fungsi trombosit tergantung pada beberapa reseptor glikoprotein keluarga integrin, suatu sitoskeleton kontraktil dan dua jenis granul sitoplasmik, yaitu :

• Granul α yang mengekspresikan molekul adhesi selsctin-P pada membrannya dan mengandung fibrinogen, fibronektin, faktor V dan VIII. platelet factor-4 (suatu heparin-binding chemokine, platelet derived growth factor (PDGF), dan transforming growth factor-β (TGF-β)
• Jisim-jisim padat/dense bodies (granul δ), yang mengandung nucleotida-nucleotida adenin (ADP dan ATP), kalsium berion, histamin, serotonin dan epinefrin.

Setelah jejas embuluh darah, trombosit berhadapan dengan kandungan-kandungan matriks ekstrasel (kolagen sangat penting) dan glikoprotein-glikoprotein adhesif, seperti vWF. Hal ini mendorong terjadinya sejumlah kejadian yang berakhir pada (1) adhesi trombosit, (2) aktivasi trombosit, dan (3) agregasi trombosit.

Adhesi Trombosit

Adhesi trombosit yang mengawali pembentukan bekuan bergantung pada vWF dan glikoprotein trombosit Gp1b.. Melalui stres (misalnya, pada daerah yang mengalir), vWF mengalami perubahan susunan, menjadi berbentuk memanjang yang memungkinkannya berikatan secara bersamaan dengan kolagen pada matriks skstrasel dan pada Gp1b trombosit. Pentingnya interaksi adhesig ini ditunjukkan pada keadaan defisiensi genetik vWF dan Gp1b, yang keduanya berakibat terjadinya kelainan perdarahan-penyakit von willebrand dan penyakit Bernard-Soulier.

Referensi : Buku Ajar Patologi Robbin. edisi 9, Singapore; Elsevier; 2015; hal 75-77